A Selumetinib terápiás áttörést garantál az I-es típusú neurofibromatosis kezelésében

A megjelölés a SPRINT kísérlet II fázisából származik s a kísérletet az NF1 plexiform neurofibromás gyermekeknél végezték.

A Selumetinib egy MEK 1/2 inhibitor, melyet együttesen fejlesztett ki az Astra Zeneca és az MSD.

Az Astra Zeneca és az MSD /MSD Merck and Co.-ként ismert az USA-ban és Kanadában/ ma bejelentette, hogy az FDA /USA Food and Drug Administration/ engedélyezett egy áttörést jelentő terápiás készítményt /BTD/ MEK 1/2 gátlóként és egy potenciálisan új gyógyszert a selumetinibet. A készítmény arra szolgál, hogy kezelést biztosítson azon 3 éves vagy annál idősebb gyerekeknek, akik NF1-ben, tüneti és / vagy progresszív nem operálható plexiform neruofibromákban /PN/ szenvednek. Utóbbi egy ritka gyógyíthatatlan genetikai megbetegedés.

José Baselga, a kutatásokkal, fejlesztésekkel és onkológiával foglalkozó alelnök a következőket mondta: “A Selumetinib ígéret az NF1-hez kapcsolódó plexiform neurofibromákban. Az NF1 egy ritka és súlyosan károsító megbetegedés és jelenleg nincs gyógyszere. Az áttörést hozó terápia felismeri eme betegek nagy és kielégítetlen szükségletét és a selumetinib potenciális előnyeit az ilyen körülmények között”.

Roy Baynes elnökhelyettes és a globális klinikai fejlesztési részleg vezetője, továbbá az MSD kutatási laboratóriumának a vezetője ezt mondta:  “Ez az új termék megjelöli és indokoltnak / jónak tartja a selumetinib jelenlegi fejlettségi szintjét. Ennek eredményeként a selumetinib “képes” arra, hogy megszerezzük vele a gyorsított ellenőrzés lehetőségét és reméljük, hogy olyan gyorsan juttathatjuk el ezt a gyógyszert a betegekhez, amilyen gyorsan csak lehetséges.

A BTD /vagyis az áttörést jelentő készítmény/ a SPRINT kísérlet II. fázisának az adatain alapszik. A vizsgálat a Selumetinibbel foglalkozik. Ez szájon át szedhető monoterápiás készítmény a 3 éves  vagy annál idősebb PN kapcsolódású inoperábilis NF1 betegek számára. A kísérlet eredményeit az NCI /National Cancer Institute/ 2018 évi Amerikai Éves Klinikai Kongresszuson mutatták be.

Ez a 9. olyan készítmény, amit az FDA-tól kaptunk 2014 óta. A BTD-t arra tervezték, hogy előmozdítsa azon gyógyszerek kifejlesztését, melyek súlyos betegséget kezelnek, igéretes korai eredményeket mutatnak, és nagymértékű javulást jelezhetnek a klinikailag szignifikáns végponton a már rendelkezésre álló gyógyszerekkel szemben.

A Selumetinibet helyettesítő gyógyszerként enhedélyezte az NF1 kezelésére az amerikai FDA 2018 februárjában és Európai Gyógyszerészeti Hivatal 2018 augusztusában.

A Selumetinib egy MEK 1/2 gátló és egy olyan potenciálisan új gyógyszer, melyre az Astra Zeneca 2013-ban kért engedélyt az Array BioPharma cégtől. Az Astra Zeneca közös fejlesztésbe kezdett és  közös  értékesítési egyezményt kötött a Selumetinibre 2017-ben.

Az NF1 gén utasítást ad a neurofibrominnak nevezett fehérje létrehozására. Ez egyébként helytelen módon szabályozza a RAS/MAPK pályát, segítve ezzel a sejtnövekedést, -differenciálódást és túlélést. Az NF1 gén mutációi a RAS/RAF MEK jelzés szabályozásánmak zavarát idézheti elő és tumornövekedést eredményezhet. A Selumetinib ezen a pályán gátolja a MEK enzimet potenciálisan előidézve a tumornövekedés gátlását.

A folyamatban lévő kísérletekben a Selumetinibet monoterápiában és más kezelésekkel kombinálva adják.

A SPRINT-ről

A SPRINT-kísérlet egy amerikai rákkezelést vizsgáló program /CTEP/ NCI szponzorálta I/II kísérleti fázisa. Az I. fázist arra tervezték  meg, hogy azonosítsák a II-es fázis optimális adagolási rezsimjét és az eredményeket a New England Journal of Medicine /1/ meg is jelentette.

Az NF1-ről

Az 1-es típusú neurofibromatosis /NF1/ gyógyíthatatlan genetikai megbetegedés, amely 3-4000 ember közül 1-et érint. Az NF1 gén egy spontán vagy öröklött mutálódása okozza és számos tünettel, köztük a bőrön és a bőr alatt lévő puha daganatokkal /cutan neurofibromák/, bőrpigmentációval /ún. tejeskávé-foltok/ jár és a betegek 20-50 %-ánál tumorok alakulnak ki az idegpályákon /plexiform neurofibromák/. Ezek a plexiform neurofibromák olyan klinikai problémákat idézhetnek elő, mint a fájdalom, a motoros és légzési zavarok, a hólyag-bél működési zavarok, valamint annak a lehetősége, hogy malignus /rosszindulatú/ perifériás ideghüvelyi tumorokká alakulhassanak át.

Az NF1-től érintett emberek számos szövődményt, pl. tanulási zavarokat, látáskárosodást, a gerinc elcsavarodását és görbületét élhetik át, továbbá magas vérnyomástól és epilepsziától szenvedhetnek.  Az NF1 növeli a kockázatát annak is, hogy más rosszindulatú daganatok, köztük malignus agydaganatok, MPNST /malignus perifériális ideghüvelyi tumor/ és leukémia alakul ki. A tünetek kisgyermekkorban kezdődnek , változó súlyosságúak és 15 évvel is csökkenthetik a várható élettartamot.

Az Astra Zenecáról és az MSD-s stratégiai onkológiai együttműködésről

2017 júliusában az Astra Zeneca és a Merck & Co., Inc., Kenilworth NJ US – az Egyesült Államokon kívül országokban és Kanadában MSD-ként is ismert –  globális stratégiai onkológiai együttműködést jelentett be a Lynparza /olaparib/ – a világ első PARP inhibitora – és vele a selumetinib kifejlesztésére, az utóbbi egy MEK gátló többféle ráktípusban. Egymásal együttműködve a cégek kifejlesztik a Lynparzát és a selumetinibet kombinálva őket egyéb más potenciálisan új gyógyszerekkel vagy monoterápiában. Ettől függetlenül fejlesztik a cégek a Lynparzát és a selumetinibet a megfelelő PD-L1 és PD-1 készítményekkel kombinálva is.

Az Astra Zenecáról az onkológiában

Az Astra Zeneca jól ismert az onkológiában és gyorsan bővülő  portfólióját kínálja azoknak a gyógyszereknek, amelyek meg tudják változtatni a betegek életét és a cég jövőjét. A 2014 és a 2020 között kibocsátott új gyógyszerekkel, a kis molekulák széles körű kibocsátásával és a biológia fejlődésével elköteleződhetünk az új onkológia fejlődése iránt és egy olyan Astra Zeneca fejldődése iránt, amelyik a tüdő, a petefészek, s az emlő- és a vérképőrendszeri rákokra koncentrál.

A 4 tudományos platform erejének – immuno-onkológia, tumor driverek és rezisztencia, DNA károsodásos reagálás és és az antitest-gyógyszer konjugátumok – és a személyre szabott kombinációk kifejlesztése melletti síkraszállással az Astra Zeneca célul tűzte ki a rák elleni kezelések újrafogalmazását és azt, hogy egy nap kiiktathassa rákot, mint halálozási okot.

Az Astra Zenecáról

Az Astra Zeneca olyan globális tudományos irányultságú biofarmakológiai cég, amelyik felírható gyógyszerek feltárására, kifejlesztésére és forgalmazására irányuló tevékenységet végez első sorban 3 terápiás területen. Ezek az onkológia, a cardiovascularis megbetegedések,  a vese & anyagcsere és a légúti megbetegedések. Az Astra Zeneca több mint 100 országban működik és innovatív gyógyszereiket betegek milliói használják világszerte.

Forrás: https://www.astrazeneca.com

3 és fél millió dolláros támogatás a Neurofibromatózis okainak kutatására

David H. Gutmann nemzetközileg elismert kutató kutatásának fő fókusza az azonos genetikai rendellenességgel, az úgynevezett 1-es típusú Neurofibromatózissal élő betegek eltérő tüneteinek vizsgálata. David H. Gutmann kutatását a saint louis-i Washington Orvostudományi Egyetemen végzi majd, mely körülbelül 5-8 évet ölel majd fel.
Az 1-es típusú betegség hatással lehet szinte az összes szervrendszerre a testben. A betegek nagyobb hajlamot mutatnak az agyat és idegeket érintő daganatokra. Lehetnek tanulási nehézségeik, nem tudnak jól koncentrálni. Előfordulhat még csont elégtelenség, epilepszia, elveszíthetik látásukat és rákbetegséggel is számolhatnak.
A kutatás nagy kérdése Gutmann professzor szerint az, hogy hogyan lehetnek ennyire változatosak a betegség tünetei ugyanannak a genetikai mutációnak? Gutmann szerint fontos, hogy megértsük miért különbözőek a tünetek, hogy jobban meg tudjuk jósolni, hogy mi fog történni és mikor kell beavatkozni az egyes betegeknél.A tanulmány eredményeivel jobban be tudjuk a gyógyszereket építeni a kezelésekbe, nem csak a Neurofibromatózisban szenvedők számára, hanem a hasonló orvosi problémákkal küzdő pácienseknek is.
Ez az új ösztöndíj lehetőséget nyújt a kutatócsoportnak arra, hogy különböző szempontokat vizsgáljanak. Az egyik csapat az 1-es típusú betegség daganat fajtáit próbálja szélesebb spektrumban lemodellezni, mivel eddig csak egyetlen tumor típusát másolták le. Egy másik csoport az agydaganatokat nem úgy vizsgálja mint egy elszigetelt, különálló egyforma sejtekből álló sejtcsoportosulást, hanem mint sok, különböző sejtből álló rendszert, melyben a sejtek befolyásolják és állandó interakcióban vannak egymással. Matematikai eszközök segítségével a kutatók olyan mélyre ássák magukat a molekuláris jelek hálójában, hogy remélhetőleg rájönnek majd, hogy ezek a hálózatok miben különböznek az egészséges szövetekben és a tumorokban. A csoport tagjai továbbá egereken fogják tanulmányozni a betegség kognitív és viselkedési szimptómáit.
Az ilyen projektek kockázatosak, de remek esély van arra, hogy ez a kockázat megtérül, a támogatás jelentősen ösztönzi az efféle kockázat vállalást. “Ennek a pénzügyi alapnak a segítségével több szempontból vizsgálhatjuk a problémákat” – vallja Gutmann professzor.

Jelenlegi gyógyszertesztek

Az alábbi táblázat mutatja milyen gyógyszereket tesztelnek jelenleg az NF1,NF2 tekintetében.”Phase 0″ nagyon korai szakaszában a tesztelés, “Phase 1” teszt gyógyszer biztonságos és “Phase 2” ellenőrzi, hogy a kezelés működik. (Néha “Phase 1” és a “Phase 2” összekapcsolását “Phase1 / 2.”)
“Phase 3” azt vizsgálja, hogy az új kezelés jobb, mint a meglévő kezelések.
Ezek a klinikai kutatások tartalmaznak teljesen új gyógyszereket, valamint variációkat a már létező gyógyszerekkel, és új alkalmazásokat a már létező gyógyszerekkel kapcsolatban

Megjegyzés:
“Targets” a része a betegség folyamata, amely a gyógyszer megpróbálja megállítani.
“Agents” a gyógyszer nevét.
“Phases” a jelenlegi szakaszban a kutatás. Minél nagyobb a szám, a szakasz, annál közelebbi a kezelés, hogy használatra engedélyezett legyen az NF betegeknek.

Rákellenes szert tesztelnek…

Rákellenes szert tesztelnek az NF2-nél esetlegesen előforduló hallóideg daganatok esetében. A teszteket a Johns Hopkins Medicine, és aNational Institutes of Health and Massachusetts General Hospital -ban végezték.
 
In a small clinical study with an anticancer drug that halts blood vessel growth, a handful of people with neurofibromatosis type 2 (NF2) and hearing loss had restoration of hearing.
 
Results of the collaborative study by researchers at Johns Hopkins Medicine, the National Institutes of Health and Massachusetts General Hospital were described online March 14, 2016 in the Journal of Clinical Oncology.
 
An estimated one in 25,000 people is born with NF2, a hereditary tumor syndrome in which virtually everyone progresses to deafness because of vestibular schwannomas — tumors growing on the nerves responsible for hearing. The tumors arise from the Schwann cells that support and insulate nerves. These tumors also cause balance problems and brain stem compression.
 
“Our study shows that the hearing loss suffered by at least a subset of these patients isn’t permanent and that there is hope of reversing it,” says Jaishri Blakeley, M.D., director of the Johns Hopkins Comprehensive Neurofibromatosis Center and associate professor of neurology, neurosurgery and oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine. “We made life-changing hearing restoration our priority measure of success with this trial rather than relying on outcomes that may not affect a patient’s life, such as change in tumor size.”
 
Vestibular schwannomas churn out unexpectedly high levels of a protein called VEGF that promotes blood vessel growth, which feeds tumors. Bevacizumab reduces VEGF levels in certain cancers and in so-called wet macular degeneration, a blinding eye condition. Because of the drug’s well-documented effects, Blakeley and her colleagues thought the drug might shrink the tumors and improve hearing in patients with NF2.
 
For the study, they treated 14 patients — four males and 10 females — ages 14 to 79 with NF2 and progressive hearing loss. Each got 7.5 milligrams per kilogram body weight of bevacizumab intravenously every three weeks for 48 weeks, followed by 24 weeks of observation — a dose lower than what is given to cancer patients.
 
Three patients experienced clinically important adverse events most likely due to the treatment: high blood pressure in two of them, and excessive bruising and bleeding in a third.
 
All patients underwent hearing evaluations at the start of the trial, and at weeks 13, 25, 49, 60 and at the end of study. The test asked patients to repeat back 100 one-syllable words played through headphones in a quiet room. Word recognition scores varied from 0 percent if no words were correctly identified to 100 percent if all words were correctly identified.
 
At the start of the study, the average word recognition score from all the patients was 60 percent, and only four patients possessed hearing considered “serviceable” by the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Five patients (36 percent) achieved sustained hearing improvement with the treatment, and 12 patients transitioned from nonserviceable to serviceable hearing in the affected ear.
 
None of the patients experienced further hearing loss during the study, even though all patients had progressive hearing loss at the start of the study as a requirement for enrolling. All patients stopped bevacizumab treatment after 12 months to assess how long the hearing improvement lasted. Five of nine ears with improved hearing maintained this improvement for six months after the drug was stopped.
 
“The trial results, although limited by the small number of patients, suggest that patients may not need to get doses of drug as frequently as may be required for cancer and also may be able to take breaks in treatment. This may help reduce the frequency of negative side effects and control long-term health care costs,” says Blakeley.
 
To measure changes in the size of their tumors, patients underwent MRI scans of the brain before, during and after treatment. Six patients (43 percent) showed a reduction in the size of their vestibular schwannoma tumors by more than 20 percent. Reduced tumor size did not correlate with hearing improvement in the study.
 
“We showed that the size of the tumor didn’t affect the function of the nerve,” says Blakeley. “Just because the image looked better, that didn’t translate reliably into hearing improvement.”
 
The researchers are exploring certain biomarkers indicating a drug response that could be used in future trials to better select patients that respond to the treatment. Further clinical trials are needed to confirm these results.
 
Each intravenous infusion of bevacizumab costs up to $5,000 per dose. The drug also causes adverse effects, such as slower wound healing, high blood pressure and bleeding.
 
Bevacizumab is mostly used to treat colorectal and lung cancers, as well as certain eye diseases, like age-related macular degeneration and diabetic retinopathy.
 
Citing the high costs and potentially harmful side effects of bevacizumab, the investigators caution that the treatment is not ready for general use in all patients with hearing loss because of neurofibromatosis. However, this study laid the groundwork for identifying the best NF2 candidates for treatment with the drug and the optimal dosing.
 
———————————————————————————————————————————————
Story Source:The above post is reprinted from materials provided by Johns Hopkins MedicineNote: Materials may be edited for content and length.
 
Journal Reference:
  1. J. O. Blakeley, X. Ye, D. G. Duda, C. F. Halpin, A. L. Bergner, A. Muzikansky, V. L. Merker, E. R. Gerstner, L. M. Fayad, S. Ahlawat, M. A. Jacobs, R. K. Jain, C. Zalewski, E. Dombi, B. C. Widemann, S. R. Plotkin.Efficacy and Biomarker Study of Bevacizumab for Hearing Loss Resulting From Neurofibromatosis Type 2-Associated Vestibular SchwannomasJournal of Clinical Oncology, 2016; DOI:10.1200/JCO.2015.64.3817
Johns Hopkins Medicine. “Anticancer drug restores hearing in some patients with neurofibromatosis.” ScienceDaily. ScienceDaily, 14 March 2016. <www.sciencedaily.com/releases/2016/03/160314211418.htm>.

Magyar találmánnyal lesz gyorsabb egy idegrendszeri betegség diagnózisa

Magyar kutatók új technológia alkalmazásával nagyon jelentősen lerövidítették a neurofibromatózis kimutatására fordítandó időt.

Az I. típusú neurofibromatosis egy idegrendszeri genetikai betegség, mely a bőrön tejeskávé színű foltokat, jó- és rosszindulatú daganatokat hoz létre. A betegséget az idegrostokat körülvevő kötőszöveti sejtek túlburjánzása okozza. Az érintett idegi területeken működéskiesést eredményezhet, így a koponyán belüli előfordulása életveszélyes is lehet – adta hírül a Semmelweis Egyetem I. sz. Belklinikáján működő PentaCore Laboratórium.

A betegség hátterében álló gén (NF1) vizsgálata napjainkig igen komoly nehézségekbe ütközött, mert a gén igen nagyméretű, ezért a hagyományos módszerekkel való meghatározása vagy kivitelezhetetlen, vagy akár sok-sok hónapot is igénybe vehet.

PentaCore Laboratórium kutatói által használt technológiaMagyarországon, de a világban is viszonylag újnak számít és forradalmasította a genetikai vizsgálatokat, azáltal, hogy párhuzamosan milliós tételszámú meghatározást is képes futtatni, azonos időn belül.

A betegség első tünetei a tejeskávészerű foltok megjelenése az újszülötteken vagy korai gyermekkorban, amely azonban nem jelenti az I. típusú neurofibromatózis klinikai diagnózisát. A diagnózis felállításához további tünetek megjelenése szükséges, amely akár évekig is elhúzódhat. A génvizsgálattal egyértelműen megerősíthetők vagy kizárhatók a klinikai tünetek így az eddigi hosszú évekig tartó folyamat nagyon jelentősen akár egy hétre is lerövidíthető, ami az érintett szülők számára a bizonytalanságban eltöltött őrjítő éveket kezelhető mértékűvé csökkenti.

 

Forrás: origo.hu